中药材生产追溯管理系统建设方案

中药材生产追溯管理系统关注影响中药质量的因素

影响中药质量因素极其复杂，如《中国药典》用麻黄碱的量来评价麻黄的质量，而在中医理论指导下的用药，其使用部位不同，产生的药物功效也不同，麻黄的茎可发汗解表，根可止汗收敛，麻黄碱不能完全体现药物不同部位的功能。

中医治病，辨阴阳、分虚实、讲究整体观念和辨证论治，中药的药性理论中的“四气五味、升降浮沉”是中药的灵魂。中药炮制会改变药性，中药炮制的机制复杂，有的起到增效的作用，有的起到解毒的作用。如生麻黄发汗作用强，蜜炙后止咳平喘的作用增强。中药的协同配伍作用或者炮制可减弱其毒性。如何首乌有小毒，对肝肾有损害，但是经过古法炮制，即用黑豆水浸泡，再九蒸九制，之后就没有毒了，反而增强了滋补肝肾、乌发的作用。有的中药炮制可改变归经。如干姜、生姜、泡姜、当归头、当归尾、当归身有效成分相同，作用完全不同。而目前的中药标准并不能反映中医药理论和效果的关系。

中药的道地性在一定程度上是评价其质量的依据。如白术质量最好的当属浙江产，其他产地的白术虽然很容易符合药典标准，价格便宜，但不是道地的浙白术。中药的产地加工对其质量的影响也是非常重要的。如《中国药典》中连翘测定的是连翘苷和连翘酯苷A，青翘各成分的量高，老翘的量偏低，但老翘因其受过霜杀，大大减弱其峻烈之性，从而在清热败毒同时避免过多损伤，故在传统上基本以老翘入药。

中药的传承必须遵循中医药的传统理论体系，以此作为典范。在《中国药典》的标准下不能简单地用某一化学成分的定性和定量来评价中药材、中药饮片、中成药的质量，否则中药还谈什么道地、药用部位、采收时间、炮制方法规范、性味归经与君臣佐使。

中药材生产追溯管理系统质量标志物确定的基本方法和技术

可基于基原性鉴别、物质分析和生物学评价3类方法和技术的集成和整合来确定质量标志物，达到标志物在从药材到成药生产过程中传递与追溯的目的（图4）。其基原性鉴别方法和技术主要有经验识别、形态观察、生物基原、DNA条码等。物质分析方法和技术主要有紫外光谱、红外光谱、指纹图谱、化学标志物等。生物学评价方法和技术主要有生物色谱、生物效价、药效指标、毒理学指标、药代指标和代谢产物、根据中医理论建立的药物性味和功效测定方法、网络药理学与网络毒理学方法等。通过现代技术集成和整合综合分析发现和确定与效应广泛关联的、在产业过程中可以传递和追溯的质量标志物。

药产品制备过程中的质量标志物的传递性和溯源性研究设计

中药材生产追溯管理系统 设计目的

中药材生产追溯管理系统从植物次生代谢物中发现具有生物活性的物质，通过现代分析和鉴定技术与药物效应关系研究，鉴别并确认为质量标志物的特有物质，将其用于生产制造过程中，并证实其具有质量的传递性（transitivity）和追溯性（traceability）是研究的关键

中药材生产追溯管理系统在药物生产制造中，原料选择、工艺条件、环境、成品质量标准科学性等多个因素影响产品制造过程，建立能满足产品性能的工艺设计空间（design space），建立质量风险管理和质量控制策略和药品质量体系（product quality system，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。在整个产品制造过程中必须坚定地贯彻实施质量源于设计（quality by design，QbD）优良工程规范（good engineering practice，GEP）[24-27]管理理念。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。也就是说，QbD是在确定研究对象和想要达到目标的基础上，通过大量的处方筛选和工艺研究，找到影响处方和工艺的关键变量及变量的波动范围，由此建立药品的质量体系。从数学角度上讲，QbD是药材质量、炮制质量、辅料质量、工艺过程等的函数。国际协调会议（International Conference on Harmonization，ICH）曾明确提出，要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系建设入手，明确说明质量不是通过检验标准注入到产品的，而是通过设计赋予的结果。这些管理理念同样适用于中药生产全过程控制。

就中药产业而言，传统制药过程管理很难处理创新工程解决方案和新的工程过程。多年来中药产品制造受到一个监管框架的控制，该框架保护的是最终产品的质量，但是批次原料药材、饮片质量差异和制造操作的差异，均会造成最终产品特性的变化，因此给相关的质量追溯带来多种变量和监管的困难。在中药生产过程中，从药材到成药的每个阶段，质量标志物是建立质量标准和控制体系的基础，这类物质的传递性和可溯源性可能构成产品质量跨越的系统。因此提出4W（What，Where，When，Why）原则，即必须明确其研究“做什么（what）？在哪里（where）做？何时（when）做？为什么（why）做？”的问题。

为此，提出3步设计的基本过程，对生产过程中质量标志物的传递性和溯源性进行目标的确定：（1）为确定标志物的传递性和溯源性建立设计目标和过程；（2）为保证产品质量的传递性和可溯源性，降低有效性、安全性和产业风险，在相关过程获取和存储的生产批次和成品的质量数据；（3）报告关于传递性和可溯源性的信息。该信息包括生产链中质量标志物的识别，回答产业链中“什么，何地，何时和为什么”获得质量数据的问题。

在中药产品制造过程中，如药材生产的GAP，加工处理（炮制）生产过程的GMP，研究过程的GLP和GCP均是一般的基本的指导原则，并不是具体的一成不变的管理规范。必须按照QbD原则具体问题具体处理。实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，其目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。如实施GMP时，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

ICH提出了过程分析技术（process analyticaltechnology，PAT）和QbD。然而必须强调PAT的概念不是全新的，因为过程分析/控制已经是数十年来化学工程的重要领域。基于QbD的理念将为新世纪的医药产品制造科学带来发展机遇还是值得思考的问题。国际制药工程协会提出良好工程管理规范（good engineeringpractice，GEP），旨在推动对GEP的概念和原则，以其基本要素规范工业过程管理，使医药及相关产业过程尽可能可控，其过程风险尽可能降低。

中药材生产追溯管理系统 质量管理风险

中药材生产追溯管理系统风险管理（risk management）的几种方法广泛应用于各行业。中药材生产追溯管理系统质量风险管理（quality risk management，QRM）用于风险识别、评估和确定风险的综合评价，使其风险最小化，能够用于质量监测和质量控制相关的不良事件。当应用于药物产品的整个生命周期质量控制时，一般认为QRM最有效。在QbD背景下，与药物开发和制造相关的QRM必须对所有的风险管理活动都应由具有足够背景的团队来执行，并能对产品和制造过程的风险提出相应的处理意见。团队的日常工作是根据现有的支持标准和指导原则，正确使用风险评估（risk assessment）工具和方法。

中药资源是我国中医药赖以生存与发展的物质基础。中药的发展首先有赖于稳定、良好的中药药材资源。因此，从药材到成药的中药产业发展将受到产业链各个环节的影响，其风险也来源于产业链各个环节。而如何把握QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、工程、质量管理、上市、退市等进行系统的规范化的管理就显得十分重要。QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解关键物质属性的基础上，通过实验设计，研究产品的关键质量属性，确立关键工艺参数。在多种影响因素下，中药材生产追溯管理系统建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间。中药材生产追溯管理系统并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

设计一个良好的中药材生产追溯管理系统系统，使之评估失误最小化，为下一级风险管理提供更为详细的风险评估工具，可选择各种普遍接受的工具，但是风险评估结果取决于发展状况。在药品制造环境中，主要采用风险分析方法、支持工厂或设备资质、工艺、方法或计算机化系统验证和维护QMR评价。这些QRM工具还要支持GMP和GEP规范的实施[28]。在整个风险评估过程中，首先，需要确定一些指标（如鉴别指标、分析方法、评价指标）开展风险评估，确定其风险来自何方。其次，需要研究如何降低风险的问题，提出风险控制（risk control）到何种程度，其控制标准是可以接受的（acceptable）或不可接受的（inacceptable）。最后，对确定的控制标准是可以接受的或不可接受的进行评价。质量风险评估过程的完成需要建立风险管理的方法和运用分析评价的统计工具。

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